目的是分析注射剂中可见异物的产生情况以及控制措施，同时明确可见异物的检查方法，这样做是为了降低注射剂中出现可见异物的风险。本文将美国 FDA《注射剂可见异物检查行业指南（草案）》与对药品生产企业的检查工作经验相结合，从人这一方面、机这一方面、料这一方面、法这一方面、环这一方面等，分析并查找了在注射剂药品生产过程中可见异物的主要产生途径，以及控制策略和可见异物的检测方法。注射剂中可见异物是重要的质量控制指标，它直接关乎患者的安全，所以控制注射剂中可见异物这件事极为重要。

可见异物指的是在注射剂、滴眼剂中存在的，在规定条件下通过目视能够观测到的不溶性物质。其粒径或长度通常比 50 μm 大[1]。在国内，可见异物类型通常分为外源性物质，像纤维、金属屑、玻璃屑等；以及内源性物质，如原料相关的不溶物、药物放置后析出的沉淀物等。美国 FDA 在 2021 年 12 月发布了《注射剂可见异物检查行业指南（草案）》，以下简称 FDA 指南草案。该指南草案从来源、性质与风险等级等方面对可见异物进行了分类，其中包括固有颗粒，即产品特性所固有的颗粒；内部颗粒，即来自生产设备、产品配方或容器系统的颗粒；以及外来颗粒，即源自生产环境的颗粒，是生产工艺的外来异物。

若注射剂中意外混入可见异物，就会通过静脉注射直接进到人体里，会引发血管炎、血栓、微血管阻塞等情况，对人体健康危害极大[3]。对于药品生产中可见异物的控制，不仅是法规所规定的要求，还是保障药品安全的重要举措，可见异物的控制也成为各个注射剂生产企业面临的难点和要点问题[4]。《中华人民共和国药典》（ChP）规定，注射剂不能检出明显可见异物。对于点状物、2mm 以下的短纤维和块状物等微细可见异物，依据不同类型药物和不同给药途径，制定了相应的可接受标准。《美国药典》（USP）规定，注射剂应基本上不含可见异物。

制药行业内的生产企业情况各异，管理水平不同，硬件设施也有差别。每个生产单位的产品中，可见异物的数量各不相同，其分布特点也不一样。但整体来看，玻璃、纤维、白点、色块在其中占据了绝大部分。管理较为完善且硬件设施较好的单位，其一般产品的灯检合格率能够达到 96%，甚至能达到 98%以上。而在通常情况下，灯检合格率不会超过 90%，个别单位的灯检合格率甚至不会超过 80%。产品中存在可见异物不合格的情况，这对患者的用药安全存在巨大隐患，并且也会对制药行业的发展产生较大的负面影响。

本文将 FDA 指南草案与国内药企的现状相结合，对注射剂产品生产过程中可见异物的主要产生途径以及控制策略进行了分析。

1 生产过程中可见异物的产生途径

FDA 指南草案认为，内部颗粒可能源自组件，也可能源自容器，比如玻璃瓶；可能源自瓶盖，像橡胶塞；还可能源自产品接触加工设备，例如管道、过滤器、垫圈。并且内部颗粒与产品配方或其容器密闭系统的稳定性有关。外部颗粒可能是因为制造设施存在恶劣条件，比如环境控制不佳，设计不良导致设备老化且维护不到位，设施位置以及施工和维护产生不良影响，还有物料和人员的非常规流动等。可见异物能够从药品生产的各个环节中产生或者被引入。以下从人、机、料、法、环以及工艺等各个方面汇总分析注射剂药品生产过程中可见异物的产生途径，见图 1。

1.1 人员引入

人是最大的污染源。如果人员洁净服穿戴不规范，那么就有可能把身体散发出来的细菌和微粒带入产品当中。关键的生产操作和清洁操作若未按标准操作程序（SOP）操作，会导致药品异物污染。例如灌装操作风险较高，若人员操作不规范，在洁净区走动过快或随意开门调整维修，就会干扰生产，产生过多微粒，致使药品产生可见异物。

一般来说，人员引入的可见异物种类主要为纤维、白块等。可见异物的数量多少与人员违规操作的频次和幅度有很大关系。在这种情况下，可见异物具有时间段区分的特点，并且是最容易进行分析与处理的地方。

1.2 生产设备引入

药品生产中所用的灌封机的设计合理性甚至其维护保养状态是导致药品异物污染的主要因素。安瓿瓶口径较小。洗瓶过程中，若洗瓶机上喷针位置出现偏差，就可能戳破瓶口，导致玻璃屑进入瓶内。生产过程中，玻璃瓶在隧道烘箱高温段存放超过一定时间的话，爆瓶风险会随之增加。隧道烘箱采用热风循环方式，这导致网带上的玻璃屑难以全部被清除。在热风循环的过程中，玻璃屑会被吹起，然后掉落至灭菌后的安瓿内，从而形成二次污染[9]。配制过滤系统与产品直接接触。若其材质与药液相容性差，就可能导致产品产生异物。比如某些高浓度盐类产品会对不锈钢有较大腐蚀性，从而使大量金属离子进入药液中，药液在存放过程中会出现烟雾状沉淀现象。灌封机是生产过程中异物进入的直接途径。药液灌装的动态过程本身会产生大量尘粒，像机械摩擦、包材摩擦等。A级送风的保护作用是有限的。当异物或尘粒数量增加时，进入产品的异物数量会急剧增加。在实际生产过程中，经常会用到注射用水和纯化水。在一定条件下，水中的镁、钙、铁离子会形成络合离子，并且在室温下容易出现白点[10]。

因设备问题而引入的可见异物，一般是大小各异的玻璃屑，这与设备的使用情况以及维保情况有着极为密切的关系。如果在产品的可见异物检查中，发现玻璃屑所占的比例较高，那么就可以从设备方面着手进行分析、处理以及改进。

1.3 工艺过程引入

因为产品具有特定的特性，所以在进行生产时，如果工艺控制出现不当的情况，就会致使出现可见异物。例如，在生产某些分子量比较大的糖苷类以及淀粉类的输液产品时，当完成灭菌并冷却至室温之后，会出现可见异物。并且随着贮存时间不断地延长，药液当中的白点和白块会逐渐增多。也就是说，在药液温度比较高的时候，这些可见异物并不明显，在正常的灯检条件下也不容易被检测出来，但是放置一段时间之后，异物就会明显地增加。连续几天生产含糖产品时，可能会观察到药液中白点白块等可见异物的情况逐渐加重。生产设备，像配制罐以及管线的表面，会粘附黏膜状物质。如果在更换生产品种时清洁工作做得不彻底，那么就很容易导致下一产品中可见异物，比如白点、白块的数量增加。实践证明，这类产品需要对产品的配制工艺参数进行仔细的考察和筛选，这些参数包括活性炭加入顺序、过滤温度、pH 值范围等。

1.4 操作方法不当引入

如果更换生产品种时的清洁方式规定不恰当，那么很容易导致下一产品中可见异物，比如白点、白块的数量增加；对于需要清洗的包材安瓿瓶，在清洗过程中，因为喷洗压力不足，附着在瓶内的杂质无法被冲洗掉，容易产生异物[11]；直接接触药液的工艺用气，像氮气、二氧化碳、压缩空气等，在过滤以及管线清洁等处理方面如果不到位，就会导致带入异物。

1.5 环境中引入

生产环境是药品污染异物的直接途径之一。如果控制不良，就会增加异物进入的机率。在严重情况下，还会有毛发、昆虫等大型异物进入产品。生产车间布局不合理，墙体材料会产生微粒和脱落物。车间空气净化不符合规定。工作人员不按照规定穿戴工作服、帽、手套、口罩，工作服会脱落纤维和颗粒。这些都是可见异物带入药液的原因[12]。生产企业不及时对厂房设施等进行验证或确认，也不对厂房设施进行有效控制，就会把可见异物带入到产品当中。

2 控制策略

2.1 控制要求

可见异物会对整体产品质量产生负面影响。为确保产品质量并减少临床风险，FDA 指南草案表明，制造商需在产品开发期间开展风险评估工作。要考虑颗粒物的潜在来源，对监测颗粒物的适当分析方法进行监测，运用不同技术来确定可见异物的尺寸范围、数量和成分，以及每种类型所存在的风险。并且，应在严格保证注射剂生产符合《药品生产质量管理规范》（GMP）要求的基础上，构建起整体的控制策略。我国无菌药品附录中有第七十九条规定：应当对无菌药品的外部污染情况逐一进行检查；同时，也应当对无菌药品的其它缺陷进行检查。

2.2 常见缺陷举例

人员方面：有部分人员的培训存在不到位的情况。比如，灌封岗位的操作人员在从灌封线传送带下经过时，双手接触了地面，之后却没有对手部进行消毒；并且，《培养基模拟灌装验证方案（试行）》没有模拟传送轨道以及自动进出料系统操作工位上的干预操作。

5. 企业未对冻干板框的清洁效果进行确认。

- 胶塞、铝盖等包材的生产环境未达标，会夹带异物，在使用时未被有效去除，从而带入异物。

操作方面：灌封岗位的操作及维修人员在进行无菌操作时不规范，他们会将上半身伸入 A 级洁净区进行操作；《灯检岗位标准操作规程》明确规定灯检时应按照直、横、倒的顺序进行检查，然而在现场检查时，灯检人员实际上是按照横、倒的顺序进行灯检的。

- 洗烘间内的洁净压缩空气管道与顶棚的连接处出现了开胶的情况。

2.3 药品生产过程中的控制方法

多年对药品生产企业进行检查后，积累了相关经验。在此基础上，对生产过程中可见异物的控制措施进行了总结，具体情况见表 1。

3 可见异物检查

药品生产过程中，可见异物的检查主要依靠灯检法。在生产过程中，需采用经过验证的方法，对注射剂中的可见异物进行 100%的检查，且要剔除不合格产品。同时，应在最易检测到可见异物的工序进行检查[13]。目前，常用的可见异物检查方法有人工灯检、半自动化检测以及自动检测。

3.1 人工灯检法

人工灯检岗位需使用黑色或白色背景以提供足够对比度，同时要根据容器的颜色、尺寸、形状以及产品特性来验证光照强度和检查时间。

人工灯检在药厂中应用率较高，但存在诸多缺陷。其一，漏检率受人为因素影响大，包含灯检工的经验水平、身体心理状态以及视力疲劳程度等。其二，当供试品溶液或内包材带有颜色时，影响较为显著，例如盐酸左氧氟沙星注射液。其三，对于各种粒子的捕捉、辨别和判定的尺度难以统一规范、传达和表达，从而导致不同的人判定标准不一致。

3.2 半自动化检测

半自动化检测会把全设备检测和人工灯检融合在一起。借助传送带的力量，容器能够在操作工的面前以固定的速度不停地上下翻转或者旋转。当容器停止后，操作工会对可见异物进行检查，并且通过机械或者手动的方式把不合格产品剔除掉。

半自动化检测设备需像其他生产设备那样，定期进行确认，尤其要确认传送带速度。同时，需要有经批准的书面程序来规定对设备进行日常校准或检查。

3.3 自动化检测

自动化检测通常会运用高速工业相机的原理，来区别产品中的可见异物等；还会运用可见二极管阵列的原理，以区别产品中的可见异物等；也会运用 X 射线的原理，去区别产品中的可见异物等；同时会运用近场雷达的原理，对产品中的可见异物等进行区别；并且会运用紫外光谱的原理，来区分产品中的可见异物等；以及会运用近红外光谱的原理，以区分产品中的可见异物等。与人工检查相比，自动检测技术能够提升可见异物的可检测性。在某些情形下，此技术能够检测到更高水平的特定可见颗粒，具备更高的统计可靠性。缺点在于对硬件有较高要求，需具备先进的光学技术以及计算机控制系统。当下，大多数企业倾向于开发和使用自动灯检机，然而必须选择合适的型号并进行精准调试。例如，当下市场上的水针剂所使用的全自动灯检机，其灵敏度极高，异物的漏检率能够低至万分之三以下，并且该设备的工作效率较高，能够大幅减少人工成本。

注射剂药品生产过程中可见异物产生的原因涵盖了生产的每一个细微步骤。不同剂型、不同生产工艺以及控制技术，它们的异物控制水平存在很大差异。应当对生产过程中的各种因素进行具体分析，通过采取风险评估的方式来确定每一步骤的操作要点和监控措施。并且要加大对原辅材料的质量控制力度，严格规范灯检职工的标准操作方法，这样才能够从根本上减少可见异物污染的发生。

研究可见异物的检查方法并非最终目的，我们需要寻找有效的防范措施，并且从设计、生产到后期把关等各个环节共同努力，这样才能达到杜绝可见异物的结果。

4 注射剂中的可见异物控制策略展望

目前制药行业生产企业的硬件情况和管理水平不一样。各企业要依据自身的软硬件水平，同时依据自身产品的可见异物的分布情况来进行具体的分析。要找出能够降低产品可见异物的办法，持续提升产品的质量。

最后以检测系统作为要素，以证明设计和程序已得到正确执行。二是可以使用 AI 智能检测系统技术，采用深度学习与人工技能（像智能识别与分类系统等），进行多模态融合（例如复合成像技术、数据融合等），将自动化与智能化生产线进行集成（如在线实时监测、预测性维护与质量预警等）。将这些技术结合起来使用，能够构建起全方位且多层次的注射剂异物检测体系，这样就能提高检测的准确性与效率，进而确保产品质量符合法规的要求；控制可见异物的产生，这是一个需要持续进行改进的过程。制药行业需要对药品生产过程中的缺陷品进行分类，收集并统计各类缺陷品的相关数据，通过采用季度、年度回顾分析的方法来持续进行监控和改进，只有这样，才能够提高患者用药的安全性，保障患者的安全用药。

参考文献

转自：食品与药品 2024年第26卷