通过提高溶解度来提升 BCS Ⅱ类药物的口服吸收，而药物的渗透性常常被忽视。

oral of BCS Ⅱ by :

来源

药学学报 Acta 2019, 54(1): 1 −7

作者

章溢,, 崔天, 李姝璇, 饶义琴, 胡海燕

中山大学药学院

摘要

BCS Ⅱ类药物具有低溶解性和高渗透性的特点，提高溶解度被视为提升其口服吸收的重要途径。

近期研究表明，采用某些制剂手段提高药物溶解度时，会极大地降低其渗透性，进而影响药物的口服吸收。因为药物渗透性与膜/水分配系数相关，而膜/水分配系数又受溶解度的影响，所以药物溶解性和渗透性存在独特的关联性。

采用制剂手段来增加 BCS Ⅱ类药物的溶解度。如果不考虑这种制剂手段对药物渗透性的影响。那么就难以实现药物最佳口服吸收的最大化。

本文综述了常用制剂策略，包括环糊精包合物、表面活性剂、混合潜溶剂和固体分散体等。这些策略在增加药物溶解度的同时，也会对药物渗透性产生影响。本文还评述了以上策略中新技术的运用以及转运蛋白的影响，希望能为以提高口服吸收为目的的制剂设计、辅料筛选和研究方法提供依据。

正 文

1995 年美国密西根大学的相关人员指出，药物的口服吸收主要会受到药物在胃肠道的溶解度或者溶出速度以及跨膜渗透能力的影响。他们首次提出了生物药剂学分类系统（BCS）的概念，把药物依据体外溶解性和肠道渗透性分为 4 类，以此来区分不同性质药物口服吸收的特点。

在 BCS 分类系统里，高溶解性意味着药物的最大剂量能在 37℃以及 pH 为 1 至 7.5 的条件下，于体积不超过 的水性缓冲液介质中完全溶解；反之则为低溶解性。同时，高渗透性是指在胃肠道稳定存在的情况下，药物的吸收能达到 90%。

以上内容表明，若不符合相关条件则为低渗透性。BCS 分类系统的提出，对现代药剂学以及生物药剂学的发展起到了重要的指导作用。

BCS Ⅱ类药物具有低溶解性和高渗透性的特点。在通过组合化学及高通量筛选等方法得到的大量候选药物中，有超过 40%的化合物属于低溶解性。提高这些药物的溶解度，是提升其成药性的重要手段[2,3]。

实际测定中难以完全排除药物解离和溶剂的影响。通常情况下，对于药物溶解度的测定数值，大多是平衡溶解度或者表观溶解度。

常用的增加药物表观溶解度的方法有：其一，生成可溶性盐类；其二，改变晶型或者形成溶剂化物、共晶；其三，通过表面活性剂来增溶；其四，减小粒径；其五，采用潜溶剂或助溶剂；其六，制备固体分散体；其七，形成包合物；其八，设计成纳米给药系统等[4]。

这些方法能够显著提升药物的溶解性。然而，对于药物口服吸收的提升作用却十分有限。可能的原因在于，在增加药物表观溶解度的过程中，忽略了药物渗透性的变化，这种变化包括升高、不变或降低等情况[5]。

药物的跨膜渗透系数公式可以用来分析药物溶解性与渗透性的关系，此公式具体如下:

其中，药物跨膜扩散系数为 D，药物在胃肠壁膜/胃肠道水环境的分配系数为 K，跨膜厚度为 h。

该公式对单位时间内药物渗透进入肠壁的深度进行了描述。从这里可以看出，因为药物渗透性和膜/水分配系数有关联，而膜/水分配系数又受溶解度的影响，所以药物溶解性和渗透性有着独特的关联性[5]。但是，在很长一段时间里，药学界对于溶解性与渗透性这一对有着密切关联的药物性质，一直是分别进行研究的。

近年来的研究表明，制剂在增加 BCS Ⅱ类药物表观溶解度的同时，很有可能会使渗透性降低。这种独立的研究情况，可能会对提高药物的口服吸收产生不利影响。

本文综述了近年来有关溶解性与渗透性关联性的研究。对几种研究较多的增加表观溶解度的制剂策略，如环糊精包合物、表面活性剂增溶、潜溶剂、固体分散体进行了分析。试图阐述 BCS Ⅱ类药物溶解度增加与药物渗透性的关系。并评述以上策略中不同新技术的运用以及转运蛋白的影响。以期能引起国内研究者的关注，在制剂设计时需同时考虑药物溶解性和渗透性的重要性，为提高口服药物吸收的制剂设计和辅料筛选提供依据。

环糊精包合物对渗透性的影响

环糊精属于一类环状寡糖。这类环状寡糖具有亲水性的表面以及疏水性的空腔。它具备高度的水溶性。其空腔能够与疏水性溶质相结合，从而形成包合物，进而增大溶质的表观溶解度。

药物在胃肠道溶解通常是口服吸收的先决条件。某些环糊精能够与亲脂性药物形成水溶性包合物，进而提高药物的表观溶解度。

然而研究表明，环糊精在提升药物溶解度的时候，常常会伴随有药物渗透性降低的情况。研究还表明，在环糊精提高药物溶解度的同时，药物渗透性会降低[6]。

Beig 等[7]发现，磺丁基 -β - 环糊精（SEB7 -β -CD）能够提高难溶性抗心律失常药物胺磺酮的表观溶解度，并且其提高的程度是 2 - 羟丙基 -β - 环糊精（HP -β -CD）的 10 倍。

原因在于除了疏水作用之外，对胺碘酮的增溶还存在静电作用。胺磺酮在整个消化道 pH 环境下都带正电，而在生理条件下它带负电。

人工膜渗透性实验显示，胺碘酮的表观渗透性随两种环糊精浓度及药物表观溶解度的升高而降低；大鼠肠道灌流实验也表明，胺碘酮的表观渗透性随两种环糊精浓度及药物表观溶解度的升高而降低。并且，胺碘酮渗透性降低的作用比 HP-β-CD 更显著。

此外，[8]等提出在设计环糊精包合物处方时，环糊精的浓度不应超过能增加药物溶解度的最大量。若环糊精浓度过量，反而会致使 BCS Ⅱ类药物达那唑的渗透性下降，进而影响药物的口服吸收。

环糊精与药物相互作用会形成结合态的包合物，这种包合物存在脱包合与被包合的微观动态平衡。有研究认为，因为环糊精形成的包合物无法渗透通过肠壁，所以只能依靠游离状态溶解的药物来发挥口服药效。当环糊精浓度增加到一定程度，且形成包合物的结合常数较高时，脱包合与被包合的动态平衡会向形成包合物的结合态方向发展。这会导致动态平衡中脱包合出来的非结合态游离溶解的药物浓度降低，进而间接降低药物在胃肠道的渗透吸收。

可见，药物的溶解性和渗透性之间存在联系，二者共同对环糊精中药物的口服吸收产生影响。

等[10]为环糊精包合物中药物溶解性与渗透性的相关性构建了数学模型，想要弄清楚环糊精对药物经肠道静流层（ ，UWL）的渗透系数（Paq）以及肠膜渗透系数（Pm）的作用，还将其用于预测有效渗透系数（Peff）与环糊精浓度（ ，CCD）的关联。该模型提出，亲脂性药物进入血液循环需经肠道吸收。此过程中，药物要依次渗透通过 UWL 和肠道上皮细胞膜。UWL 的厚度会随着 CCD 的增加而迅速降低，同时 Paq 会显著增加。

等[10]推导的公式:

由公式能够得知，Paq 增大时，它对 Peff 的影响会减小。所以，当 CCD 高于一定浓度之后，UWL 能够被环糊精有效地消除。

亲脂性药物中，Paq 是吸收的限速步骤。当环糊精的浓度达到一定程度时，能够消除 UWL 的影响，使 Paq 变为无关参数。因为只有在脱包合中游离状态溶解的药物才会被纳入渗透性判断，所以此时游离态药物的 Peff 约等于 Pm，Peff 的变化取决于药物跨肠道上皮细胞膜的效率。Pm 减小最终会导致药物 Peff 下降[6,11]。

表面活性剂增溶对药物渗透性影响

表面活性剂具有亲水亲油两亲性。当其浓度超过临界胶束浓度时，难溶性药物会被包裹在表面活性剂胶束的亲脂性栅栏里。这样能提高药物的表观溶解度，并且被广泛应用于亲脂性药物口服递送系统。

近期的研究表明，表面活性剂能够在提升难溶性药物表观溶解度的同时，发挥相应作用；表面活性剂在提升难溶性药物表观溶解度这一方面，有着特定的效果；表面活性剂在对难溶性药物的表观溶解度进行增加时，会伴随有其他情况发生。

BCS Ⅱ类药物的渗透性与环糊精的渗透性相似，且都呈现出下降的趋势。等[12]进行了相关研究，他们通过改变表面活性剂十二烷基磺酸钠（SLS）和牛磺胆酸钠（STC）的浓度，来研究胶束增溶对黄体酮 Pm 和 Paq 的影响，目的是预测整体的 Peff 值。

大鼠进行空肠灌注实验。游离黄体酮具有高渗透性。在 SLS 和 STC 高于临界胶束浓度时，黄体酮被增溶。随着表面活性剂浓度的升高，黄体酮的 Peff 显著降低。

表面活性剂达到临界胶束浓度之后，会以降低渗透性为代价来提高药物的表观溶解度。

表面活性剂形成胶束后，就像环糊精增加溶解度那样，会将亲脂性药物增溶在胶束内部，这里存在结合态与非结合态的微观载药动力学平衡。当表面活性剂浓度增加时，体系中游离状态溶解的药物浓度会相对下降，并且胶束难以渗透通过胃肠道。在这种情况下，胃肠通透性主要由游离态溶解的药物浓度来决定，进而导致药物渗透性下降。

因此，很容易理解表面活性剂为何对 BCS Ⅱ类药物的溶解性和渗透性有显著影响。表面活性剂能提高其他类型药物（如 BCS Ⅲ类、BCS Ⅳ类药物）的口服吸收，这可能与它破坏生物膜的完整性以及增加细胞旁路转运等因素有关。

近期 Beig 等[15]有了发现，在维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯（E-TPGS，TPGS）增溶依托泊苷的过程中，当 TPGS 浓度上升时，依托泊苷在平行人工渗透膜（）的渗透率呈现出显著下降的态势，然而在大鼠肠灌流时，其渗透率却有所增加，这或许是因为 TPGS 能够对体内的 p-糖蛋白（P-gp）表达起到抑制作用，减少药物的外排，进而从总体上提升了药物的渗透性。

因此，要实现口服吸收的最大化，一方面要同时考虑表面活性剂胶束对药物的溶解性和渗透性的影响，另一方面还要关注其他体内复杂因素的影响，并且要以体内实验结果为准。

潜溶剂对溶解度与渗透性的影响

游离状态溶解的药物在肠膜两侧存在浓度梯度，此浓度梯度是药物跨膜渗透的驱动力。上文提到的两种增加药物溶解度的方法，即环糊精和表面活性剂，它们增加药物表观溶解度后，会使体系中非结合态溶解药物的浓度降低，进而导致药物渗透性降低，这种现象似乎在 BCS Ⅱ类药物中普遍存在。

当其他增加药物溶解度的手段中不存在载体与药物相互作用形成结合态的情况时，溶解的药物仅仅以单分子（离子）状态分散在溶剂中。那么，BCS Ⅱ类药物是否还会出现增加溶解度而降低药物渗透性的现象呢？而潜溶剂能够解决这一问题，可用于对该现象的研究。

为提高难溶性药物的溶解度，常采用两种或多种混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂的比例达到一定程度时，药物的溶解度会达到最大值。这种能使药物溶解度出现最大值的溶剂被称作潜溶剂。

潜溶剂具有氢键供体和/或受体，同时还有小的烃区。亲水氢键基团能保证与水的相容性，而疏水烃区可以对水的氢键网络进行干扰。通过破坏水的自缔合，潜溶剂降低了水排斥疏水化合物的能力，进而增加了亲脂药物的溶解性。不存在载体与药物相互作用形成结合态与非结合态的关系，溶解的药物都以单分子（离子）状态分散在溶剂中[16,17]。然而研究表明，潜溶剂在增加药物溶解度时，药物渗透性存在下降的趋势。

Riad 和 Beig 等进行了动物肠灌注实验。他们在实验中分析了 PEG 400 对卡马西平肠渗透性的影响。发现随着某种比例的增加，药物的渗透性呈现出降低的趋势。

类似地，Beig 等[20]对 20%、60%和 100%的 PEG 400 对卡马西平溶解性和渗透性的影响进行了比较。他们发现 100%的 PEG 400 增加溶解度的能力最为突出，20%的 PEG 400 增加溶解度的能力最弱。同时，在药物渗透性方面，情况则恰好相反。口服生物利用度的情况是：60%PEG 400 的生物利用度较高；100%PEG 400 的生物利用度比 60%PEG 400 更高；20%PEG 400 的生物利用度低于 60%PEG 400 和 100%PEG 400 。

提示 提高口服生物利用度是药物溶解性和渗透性的综合效应。

研究不同浓度的 PEG 400 和丙二醇对黄体酮溶解性及大鼠肠道渗透性的影响，且让所有潜溶剂处于等效的热力学活性水平，依然呈现出类似药物表观溶解度增加但渗透性下降的规律；同时建立数学模型，试图阐释潜溶剂中 BCS Ⅱ类药物溶解度增加而渗透性下降的现象，发现与环糊精和表面活性剂载体浓度增加会降低游离状态所溶解的药物含量不同，潜溶剂浓度增加会使亲脂性药物的表观溶解度增加，同时降低药物的表观膜/水分配系数，从药物跨膜渗透系数公式进行分析，药物跨膜渗透的热力学驱动力下降，进而降低了药物的渗透性。

因此，对环糊精、表面活性剂和潜溶剂中 BCS Ⅱ类药物的溶解性与渗透性进行分析。认为那些能够影响溶解药物的游离态含量，或者改变药物表观膜/水分配系数的制剂手段，肯定会改变 BCSⅡ类药物的渗透性。当把该理论应用到体内时，必须结合体内复杂环境进行综合判断[21-23]。

无定形固体分散体对药物溶解性-渗透性的影响

无定形固体分散体与前述溶解性 - 渗透性内在关联的规律不一样，它是通过维持药物的过饱和状态来增加溶解度的，所以较少出现药物渗透性降低的情况。

无定形固体分散体中药物的溶解性与渗透性存在这种相关性，这种相关性可以用之前提到的药物跨膜渗透方程来解释[24-26]。

4.1 无定形固体分散体中药物溶解性-渗透性的相关性

文献[27]有这样的发现，对照组使用的是结晶药物。而在无定形固体分散体中，药物的过饱和度情况是，其平均能够达到该药物特性溶解度的 28.2 倍。同时，无定形固体分散体中药物的渗透性也有变化，平均增加了 2.39 倍。

用喷雾干燥法来制备 BCS Ⅱ类药物硝苯地平的无定形固体分散体，这种制备方式使得药物的过饱和度能够达到平衡溶解度的 20 倍。

研究不同程度过饱和溶液中硝苯地平在大鼠小肠单向灌流中的渗透情况，发现溶解度增加后，药物渗透性并未降低[25]。对黄体酮无定形固体分散体进行研究，也得到了类似的结果[26]。

Beig 等[24]将增加溶解度的 4 种方法进行了比较，这 4 种方法分别是 HP-β-CD、PEG 400 - 水潜溶剂体系、表面活性剂 SDS 以及 PVP 无定形固体分散体。他们研究了这 4 种方法对抗癌药依托泊苷溶解度和渗透性的影响。发现使用环糊精、表面活性剂和潜溶剂来增加药物表观溶解度时，会使药物的渗透性降低。而将药物制备成无定形固体分散体的话，则不会出现这种情况。

由此可见，无定形固体分散体对药物溶解性和渗透性的影响与其他几种增加溶解度的方法不一样。其机制能够用药物跨膜渗透系数方程来进行解释。

所以，药物的渗透率不变且与药物的过饱和程度无关。

4.2 添加聚合物辅料对无定形固体分散体的影响

固体分散体能够显著增加难溶性药物的溶解性。然而，它存在容易老化的问题，也就是说其物理稳定性较差，这是它应用的缺点之一。

近年来，很多研究在固体分散体里添加合适的聚合物，这对维持药物的无定形状态是有帮助的。聚合物加入后，会不会影响无定形固体分散体原本具有的溶解性 - 渗透性特性呢？Fan 等[28]在以 100 制备的姜黄素无定形固体分散体里添加了羟丙基甲基纤维素 E5（HPMC E5），他们发现 HPMC E5 具备抑制药物结晶的作用，还能维持无定形状态，并且可以降低磷脂双分子层的有序度，进而改善了药物的渗透性。

有研究表明，在使用树枝状生物聚合物(-like, DLB)制备无定形固体分散体时，因为聚合物与药物分子能发生分子相互作用，所以能在水中形成稳定的药物 - 聚合物系统，进而通过影响药物释放来降低口服吸收[29,30]。

Fülöp 等[31]通过添加不同类型的聚合物，如 PEG 6000、月桂酸酯 D - 1216、棕榈酸酯 P - 1670 和硬脂酸酯 S - 1670 ，成功提升了 BCS Ⅱ类药物甲芬那酸的溶解度。然而，Caco - 2 细胞渗透转运实验显示，这些聚合

物的添加对药物渗透性未产生显著改变。这表明，聚合物辅料的添加让无定形固体分散体体系变得复杂，在这种情况下，药物的溶解性和渗透性变化需根据药物的理化性质以及所添加的物质来综合进行判断。只有选取合适的聚合物辅料，才能够同时提升无定形固体分散体中药物的溶解性和渗透性，从而更有效地提高口服吸收。

其他过饱和药物递送系( drug , SDDS)

任何过饱和药物递送系统都有可能具备无定形固体分散体的特点，这种特点能提高溶解度并且不会降低药物渗透性[26]。所以，SDDS 制剂会成为提高口服吸收的有效方式。

SDDS 中研究最多的是无定形固体分散体，其占比为 44.9%；其次是超饱和脂质配方，占比 22.2%；再者是纳米药物系统，占比 12.4%；还有二氧化硅药物系统，占比 6.5%；以及其他，占比 11.3%。[26]

对前 4 种 SDDS 进行 Meta 分析后发现，制剂的最大过饱和度与药物结晶相比，通常能达到药物特性溶解度的 26.7 倍。在体外实验中，包括人工膜、透析膜、Caco-2 细胞和 MDCK 细胞模型实验，以及体内大鼠肠灌流实验数据中，SDDS 能使药物的总渗透性增加 3.1 倍[26]。

其中，纳米给药系统在体外的过饱和度提高最为明显。同时，纳米给药系统在体内的生物利用度（包括 AUC 和 Cmax）提高也最为明显，并且 Tmax 降低最为显著。

Li 等的研究表明，在比格犬中，BCS Ⅱ类药物醋酸甲地孕酮的纳米乳与微晶混悬剂进行比较，纳米乳的口服生物利用度比微晶混悬剂提高了 5 倍。纳米药物系统的一个重要优势在于粒径的减小。这种粒径减小使得药物的渗透性得以提高，提高的幅度达到原本的 3.09 倍。纳米药物系统产生过饱和的能力，主要是因为纳米晶体表面的曲率增加了，晶体棱边的比例也增加了，并且边界扩散层的厚度减小了。同时，部分药物还实现了非晶化[33,34]。

以上结果都表明，SDDS 具有过饱和特征，这种特征能够提升药物的溶解性和渗透性。也就是说，在增加药物溶解度的同时，不会使药物的渗透性降低，甚至还能提高其渗透性。

转运蛋白对药物溶解性-渗透性的影响

BCS Ⅱ类药物主要依靠被动扩散进入细胞。然而，外排转运蛋白像 P-gp 参与亲脂性药物的胃肠道渗透过程，这种参与会对药物的渗透产生极大的影响。[35,36]

大量研究显示，让药物处于过饱的状态，以及或者抑制转运蛋白，能够使 BCS Ⅱ类药物在胃肠道中的渗透性得以增加。

利福昔明是一种由利福霉素改良而成的抗生素衍生物。它属于 BCS Ⅳ类药物，具有低溶解度和低渗透性的特点。这种药物被广泛用于治疗胃肠道细菌感染。除了溶解度受限之外，利福昔明的渗透性还受到 P-gp 介导的外排转运的影响。Beig 等[37]设计了一种利福昔明的无定形固体分散体，其过饱和水平较高。

当药物的过饱和水平达到特性溶解度的 100 倍时，利福昔明在大鼠体内的肠道渗透性未发生改变；当药物的过饱和水平达到特性溶解度的 250 倍时，药物的肠道渗透性有了显著提升。但无论何种情况，药物在上的渗透性一直都保持不变。这提示，药物若为 P-gp 的底物，无定形固体分散体能够借助饱和外排转运蛋白 P-gp 来提升药物的渗透性。

Beig 等[15]发现，维生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）具有抑制体内 p -糖蛋白（P -gp）表达的作用，能够减少药物的外排。并且随着 TPGS 浓度的提高，依托泊苷的溶解度会增加，同时在大鼠肠道灌流中的渗透率也会显著增加。

值得注意的是，对于某些药物，它们并非 P-gp 的作用底物。当加入具有外排转运体抑制作用的聚合物时，能够获得类似的结果。

这极大地限制了它的渗透性。

研究使用了 S100 和 L100 来制备利伐沙斑的无定形固体分散体。结果表明，制备出的利伐沙斑无定形固体分散体的表观溶解度比利伐沙斑晶体的表观溶解度增加了 10 倍。

Caco-2 转运实验显示，用 S100 制备的无定形固体分散体的外排率比利伐沙斑晶体的外排率显著降低了约 66.7%。同时，L100 组的外排率没有显著变化。

推测 S100 具备降低 P-gp 表达的能力，它对 P-gp 底物的外排过程起到抑制作用，从而增强了药物的渗透性。制备的无定形固体分散体的外排率降低了，然而它既不影响底物与 P-gp 的结合，也不会改变细胞膜上 P-gp 的表达。这表明它是通过与 P-gp 产生间接相互作用以及改变细胞膜的流动性，来实现对 P-gp 的抑制，进而提高药物在胃肠道的渗透性的[39]。

综上，制备无定形固体分散体时使用适宜的辅料，能够增加药物的溶解性，同时还能抑制 P-gp 活性，进而提高药物口服吸收的生物利用度[40]。

新型药物溶解性与渗透性评价方法

随着分析技术和微型化技术的不断发展，药物吸收筛选模型在药物研究中的应用得以迅速发展。它涵盖了从生物膜转运器细胞模型，例如 Caco - 2 细胞；到体外吸收实验，像扩散池；以及在体动物实验，如小肠单向灌流等[41,42]。

目前已建立多种新型药物吸收评价模型。这些模型具有一个优势，那就是能够同步评价药物的溶解性和渗透性。并且，这些模型便于筛选出药物口服吸收的最佳处方。

它具有对渗透过程干扰小、节省时间以及采样时间准确的优势。等[44]将其固定于特殊的扩散池中，接着同时对格列本脲与丝氨酸或精氨酸共晶体系中药物的溶解情况和渗透性进行测定，从而建立了一个简单且易于获取的、可用于筛选无定形制剂的工具。

[45]发明了一种人工膜嵌入系统，这种系统高效又经济，名为 AMI-。它不同于细胞或组织上的渗透实验，可结合溶出实验，用于初步评价制剂的口服吸收效果。实验表明，AMI-可以很好地对 3 种难溶性药物的溶解性和渗透性进行预测。其中包括 pH 变化对混悬剂中泊沙康唑吸收的影响；肠道稀释对环糊精包合物中伊曲康唑吸收的影响；食物摄取对非诺贝特吸收的影响。

因此，合理地选择新型药物吸收评价的手段，就可以同时对药物的溶解性和渗透性进行评价，这样能让研究者更方便地筛选出适合口服吸收的最佳处方。

结语

提高 BCS Ⅱ类药物的口服吸收，这在临床应用中具有很重要的意义。传统的制剂设计主要把重点放在提高药物的溶解性上，然而却忽略了它对胃肠道渗透性的影响，这样就使得制剂策略对药物口服吸收的总效应被弱化了。提高药物表观溶解度有不同策略，像环糊精包合物、表面活性剂载体、潜溶剂、无定形固体分散体以及其他过饱和药物递送系统等。这些不同策略对渗透性的影响各不相同。

药物会形成环糊精包合物或者被表面活性剂增溶。这样一来，体系中游离状态溶解的药物浓度就会降低。因为药物浓度降低了，所以药物在胃肠道的渗透性就会下降。潜溶剂能够降低水排斥疏水化合物的能力，从而增加药物的表观溶解度。但是，潜溶剂也会降低药物的膜/水分配系数，进而导致药物的渗透性下降。无定形固体分散体和其他过饱和药物递送系统，既可以有效提高药物的溶解度，又可以不改变甚至增加药物的渗透性。不过，对于这些系统，仍然需要针对具体的药物选择适宜的辅料来控制过饱和程度。

外排转运蛋白（P-gp）在体内胃肠道转运方面起着重要作用。药物处于过饱和状态以及抑制转运蛋白，能够增加 BCS Ⅱ类药物在胃肠道中的渗透性。同时，利用新型技术手段能够更好地模拟体内药物的溶解与渗透行为，从而筛选出最佳的口服吸收处方。

3. 需结合体内复杂因素，这样才能更好地制定提高口服吸收的最佳处方，提高制剂设计的合理性与规范性。

参考文献

请查看原文，药学学报 Acta 在 2019 年，第 54 卷第 1 期，页码从 1 至 7 。